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原癌基因的激活方式  

2008-07-31 10:13:40|  分类: 资料收藏 |  标签: |举报 |字号 订阅

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现行人教版教材《生物(必修·第一册)》中关于细胞癌变的原因是这样叙述的:“目前,一些科学家已经证明,癌细胞是由于原癌基因激活,细胞发生转化而形成的。具体地说,是人和动物细胞的染色体上普遍存在着原癌基因。在正常情况下,原癌基因处于抑制状态。如果由于某种原因,如紫外线照射,使原癌基因本身发生改变,就有可能使原癌基因从抑制状态转变成激活状态,从而使正常细胞发生癌变转化为癌细胞。”

究竟什么是“原癌基因激活(从抑制状态转变成激活状态)”?一般的中学生物教师相信也和博主一样,还缺乏比较深入的了解。为此,博主特地从绍兴文理学院生物科学系《细胞生物学教程》中摘抄到下面的资料与博友共享:

 

(三)原癌基因的激活

恶性肿瘤的发生归根到底是因为原癌基因的激活和抑癌基因的功能丧失,往往涉及多个基因的改变。原癌基因的激活方式多种多样,但概括起来无非是基因本身或其调控区发生了变异,导致基因的过度表达,或产物蛋白活性增强,使细胞过度增殖,形成肿瘤(图16-6)。如在肝癌中cyclinA过度表达,在乳腺癌中常有cyclinABD1E等过度表达。

 

16-6 原癌基因激活的可能途径

1.点突变

ras基因家族,均以点突变为主,如膀胱癌细胞中克隆出来的c-Ha-ras基因与正常细胞的相比仅有一个核苷酸的差异。

2DNA重排

原癌基因在正常情况下表达水平较低,但当发生染色体的易位或倒位时,处于活跃转录基因强启动子的下游,而产生过度表达。如Burkitt淋巴瘤细胞的染色体易位,使c-mycIG重链基因的调控区为邻,由于免疫球蛋白重链基因表达十分活跃,其启动子为强启动子,且在CH-VH之间还有增强子区,致使c-myc过表达。再如在良性甲状旁腺肿瘤患者的染色体中,cyclinD1基因倒位处于甲状旁腺素基因启动子下游而过渡表达,使细胞出现异常增殖。

染色体易位的主要原因是人类染色体存在着脆性位点,而染色体重排的断裂热点多位于脆性位点。恶性肿瘤的染色体重排是获得性的体细胞变化,而不是发生在生殖细胞内的变化。

3.插入激活

某些不含v-onc的弱转化逆转录病毒,其前病毒DNA插入宿主DNA中,引起插入突变,如逆转录病毒MoSV感染鼠类成纤维细胞后,病毒两端各有一个相同的冗长末端重复序列(LTR),它们不编码蛋白质,而含有启动子、增强子等调控成分,病毒基因组的LTR整合到细胞癌基因c-mos邻近处,使c-mos处于LTR的强启动子和增强子作用之下而被激活,导致成纤维细胞转化为肉瘤细胞,再如鸟类白血病病毒ALV不含v-onc,但插入c-myc的上游,导致基因过度表达。

4.基因扩增

在某些造血系统恶性肿瘤中,癌基因扩增是一个极常见的特征,如前髓细胞性白血病细胞系和这类病人的白血病细胞中,c-myc扩增8~32倍。癌基因扩增的染色体结构有:双微体(double minute chromosomesDMs),无着丝粒,成对分布于细胞中的微小染色体(图16-7);均染区(homogenously stained regionHSR),是染色局部扩增形成的(图16-8);姊妹染色单体非均等交换(unequal sister chromatid exchangeUSCE),G2期由于姊妹染色单体之间发生了非均等交换,结果一个子细胞中该染色体较长,具有同源重复(基因扩增),另一个细胞中对应的染色体较短(基因删除)。其中DMSHSR是最常见的类型,在具有DMSHSR的直肠癌患者中c-myc mRNA含量是正常人的30倍。

 

16-7 Myc基因扩增形成双微核(黄色)的核型 引自Molecular Biology of the Cell. 4th ed. 2002

 

 

16-8 Myc基因扩增形成均染区(黄色)的核型 引自Molecular Biology of the Cell. 4th ed. 2002

5、原癌基因的低甲基化

致癌物质的作用下,使原癌基因的甲基化程度降低而导致癌症,这是因为致癌物质降低甲基化酶的活性。

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